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今日课题

作者，Evil Genius

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今日参考文献

知识积累

• KRAS突变在胰腺导管腺癌（PDAC）中具有不同的致癌性
• KRAS^{G12R}突变在早期（I期）疾病中富集。
• 与KRAS^{G12D}相比，KRAS^{G12R}肿瘤与远处复发减少和生存率提高相关。

北京知识

• 有四个主要的驱动基因-KRAS， TP53， SMAD4和CDKN2A-驱动胰腺肿瘤的发生，驱动基因的改变与PDAC患者的预后相关。
• KRAS^{G12D}突变（35%的患者）与非KRAS^{G12D}突变（单独或与TP53突变联合）相比，生存率更差。
• 最近的一项研究表明，与TP53突变的其他KRAS等位基因相比，KRAS^{G12D}和TP53共突变可提高总生存率。这些相互矛盾的发现提出了驱动基因的改变是否会影响生存的问题。
• KRAS^{G12D}中KRAS信号和上皮-间质转化（EMT）的复发性富集以及KRAS^{G12R}中肿瘤坏死因子(TNF)/核因子kB （NF-kB）信号的复发性富集。

结果1、早期PDAC的独特临床特征

• 主要关注I期和II-III期的区别

结果2、特定的基因组特征与早期PDAC相关

• KRAS在361例（90%）患者中发生突变，TP53在284例（71%）患者中发生突变，CDKN2A在95例（24%）患者中发生突变，SMAD4在68例（17%）患者中发生突变。
• 与晚期肿瘤患者相比，早期肿瘤患者更有可能在BRAF和TGFBR2中发生推定的致癌突变。
• 在早期和晚期肿瘤之间的突变总数没有显著差异。
• KRAS^{G12D}突变145例（36.5%），KRAS^{G12V}突变129例（32.5%），KRAS^{G12R}突变55例（13.9%），其他KRAS突变32例（8.1%），KRAS野生型（WT） 36例（9.1%）。
• 相对于晚期疾病，KRAS^{G12R}在早期PDAC中富集
• KRAS^{G12V}、其他KRAS突变和KRAS^{WT}在早期或晚期疾病中均不富集
• 尽管KRAS^{G12D}突变型疾病在早期和晚期肿瘤中同样丰富，但与KRAS^{G12D}或其他KRAS突变相比，KRAS^{G12R}突变的患者更有可能处于早期阶段。

结果3、KRAS^{G12R}突变型PDAC具有明显的临床特征

• 原发肿瘤的大小差异仅限于KRAS^{WT}肿瘤，KRAS^{WT}肿瘤往往更小。
• KRAS^{G12R}肿瘤更常为淋巴结阴性。此外，KRAS^{G12R} PDAC患者更有可能有胰腺癌家族史。
• KRAS^{G12R}与淋巴结阴性病理的频率增加有关。

结果4、KRAS^{G12R}突变体PDAC特征为肿瘤抑制基因失活增加

• KRAS^{G12R}突变肿瘤的CDKN2A突变比例高于KRAS^{G12D}。
• KRAS^{G12R}突变肿瘤在KRAS、CDKN2A和SMAD4的各种组合的频率上是不同的，两种或多种肿瘤抑制因子（TP53、SMAD4和CDKN2A）的改变比KRAS^{G12D}突变更常见。

结果5、KRAS^{G12R}突变体PDAC的预后改善

• 与KRAS^{G12D}突变患者相比，KRAS^{G12R}突变患者似乎具有不同的首次复发模式。
• 在复发时间分析中，与KRAS^{G12D}相比，KRAS^{G12R}疾病、KRAS^{WT}疾病和其他KRAS突变的远处复发率较低。相反，KRAS^{G12R}疾病的局部复发率升高。
• 关于肿瘤抑制因子，我们也能够发现与野生型相比，TP53突变与更差的OS相关。

结果6、KRAS^{G12R}和KRAS^{G12V}在外部数据集中与生存率的提高有关

• KRAS^{G12D}患者的总生存期比KRAS^{G12V}、KRAS^{G12R}或KRAS^{WT}患者短。
• 没有肿瘤抑制基因突变的患者比那些至少有一个TP53、CDKN2A或SMAD4共突变的患者有更长的生存期

结果7、空间分析鉴定KRAS^{G12R}和KRAS^{G12D} PDAC之间的等位基因特异性差异

• KRAS^{G12R}和KRAS^{G12D}在肿瘤部分的差异大于微环境中细胞类型的差异。
• 进行邻域分析，以确定样本中的“niche”。

结果8、KRAS^{G12R}在人和小鼠PDAC中表现出较弱的恶性特征。

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