36浅谈乳酸（上）

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36浅谈乳酸（上）

传统观念认为运动后产生的乳酸是葡萄糖代谢的废物。我不同意这个观点。前文提到了乳酸可以产热，能生热的一定是一种能量或者说是燃料，而非废物。当摄入碳水化合物和运动均可以提高乳酸水平。

当摄入葡萄糖后。糖酵解途径(glycolytic pathway）又称EMP途径，是将葡萄糖和糖原降解为丙酮酸并伴随着ATP生成的一系列反应。在细胞液中进行，可分为两个阶段。第一阶段从葡萄糖生成2个磷酸丙糖，第二阶段从磷酸丙糖转化为丙酮酸，是生成ATP的阶段。

乳酸（C3H6O3）是含有三个碳原子的有机酸（1）。在正常生理PH值环境下，99.5%的乳酸会解离，其中羧基释放出一个氢离子(H+)，另外一部分是乳酸根离子 (Lactate) ,呈碱性。真正增加血液酸性的，其实是肌肉收缩 (ATP Hydrolysis)时所产生的氢离子(H+)。

它在乳酸脱氢酶的催化下，由丙酮酸还原而成。前文提到了乳酸形成是一个标准的负值，是释放能量的过程。丙酮酸与乳酸之间容易互相转化。

人体胞内乳酸在细胞质膜上的单羧酸转运蛋白（MCT）的帮助下，被输出细胞，然后通过循环系统运输，并穿梭到其他细胞被利用。即乳酸穿梭。

单羧基转运蛋白——>输出细胞——>运输到其他细胞利用

当乳酸转化为丙酮酸进入心肌细胞，可继续进行有氧氧化生成能量；当丙酮酸进入肝脏细胞后进行糖异生，生成葡萄糖，从而进行糖酵解。

当人体通过糖酵解生成ATP时，会产生丙酮酸，丙酮酸进入三羧酸循环（TCA）产生更多ATP 。当身体进行高强度锻炼时，对ATP的需求增加，而氧气供应不足，此时身体在缺乏氧气的情况下生产ATP。这是一个更快的过程，需要步骤更少的过程。在缺氧条件下丙酮酸会转变为乳酸，以消耗掉糖酵解以三磷酸甘油醛脱氢酶产生的NADH，维持在缺氧条件下糖酵解的进行。乳酸最终可以转变成丙酮酸代谢掉，因为二者是互相转化的。

乳酸在乳酸脱氢酶的作用下七武士电影脱氢，氧化生成丙酮酸。当乳酸转化为丙酮酸会有两条途径。一条是：丙酮酸在丙酮酸脱氢酶复合体（Pyr脱氢酶）的作用下变成乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环进行进一步氧化，生成二氧化碳，所产生的氢（H+）会进入电子传递链进行氧化磷酸化，最终生成ATP。（下图）

另一条途径：丙酮酸在丙酮酸羧化酶（Pyr羧化酶）的作用下（线粒体内）变成草酰乙酸，草酰乙酸在谷草转氨酶（GOT）的作用下转变为天冬氨酸（Asp），天冬氨酸（Asp）可以穿梭到胞质中，也在谷草转氨酶（GOT）的作用下生成草酰乙酸。这是一个从线粒体运输到胞质的过程。

在胞质中，草酰乙酸在磷酸烯醇式丙酮酸激酶（糖异漳浦火山岛生的关键酶）的作用下，生成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），PEP沿着糖酵解逆行生成果糖-1，6-二磷酸（F-1,6-BP）,继续生成果糖-6-磷酸，异构化形成葡糖六磷酸（G-6-P），最后在葡糖六磷酸酶（G-6-P酶）的作用下生成葡萄糖。最终完成了糖异生的过程。

能产生乳酸的细胞分别为：红细胞，神经细胞，骨骼肌细胞。乳酸是糖无氧酵解代谢的终产物。不缺氧的情况下，体内也会生成少量的乳酸，主要来自血液中的红细胞代谢。因为红细胞在进化成熟的过程中，细胞内已没有线粒体，主要依赖无氧糖酵解提供能量，红细胞主要功能是运输氧，它本身不利用氧。神经细胞产生的乳酸是微量的，所以骨骼肌是产生乳酸的主要来源，特别是在运动后。

机体还有一个乳酸的来源，就是寄生在体内细菌也会厌氧呼吸产生乳酸，这些微生物菌群占人类肠道的 0.01-1.8%，通常它们吃的糖越多，产生的乳酸就越多。还有生活在我们嘴里的乳酸菌，由于它们产生乳酸对唾液的酸化作用，乳酸的pH值3.86，也可能是造成牙釉质损伤的原因之一。

乳酸阈（2-5）

人体在渐增负荷运动中，血乳酸浓度随运动负荷的渐增而增加，当运动强度达到某一负荷时，血乳酸浓度急剧上升的开始起点，称为乳酸阈。

乳酸阈是人体的代谢供能方式由有氧代谢供能为主而转入由无氧代谢为主供能的转折点。当运动强度大，乳酸就产生越多，乳酸会阻断你体内肌肉和血液里的供氧能力。通常安静时血液乳酸浓度1<1mmol/L。最大摄氧量指，人体在运动时所能摄取、运输并利用的最大的氧量，而乳酸阈则反映人体在渐增负荷运动中，血乳酸浓度没有激剧堆积时的最大摄氧量实际所利用的百分比，即最大吸氧量利用率%（%VO2max）。其值愈高，有氧工作能力愈强；反之，有氧工作能力愈低。

当人体进行剧烈运动时，如深蹲或快速奔跑，骨骼肌相对缺氧，这时会动用大量的糖酵解提供高强个性度运动时所文曲星下凡需要的ATP。骨骼肌在这种高强度应激状况下，并不是无法获得足够的氧气，而只是需要更高效率的ATP合成，肌细胞才换到无氧糖酵解，从而更快的产生能量。

乳酸阈与心率的关系

耐力运动的变化趋势相似，骑行过程中的心率与乳酸的相对变化到了一个心率值之后，血液中的乳酸就会开始大幅增加。下图蓝色代表心率，红色代表血液中乳酸水平。

乳酸阈通常是可以被训练的，经过训练后，乳酸阈值会慢慢的提高，而且可以维持在较高的区域。单纯靠提高最大摄氧量(%VO2max)是非常有限的，甚至是很难训练，运动场上顶尖高手大都是天生遗传基因优秀居多，越短距离的选手就愈明显，因为短跑属于无氧训练。马拉松是长跑，属于有氧训练，只要经过乳酸阈训练，进步幅度是非常明显而且可观。

举例子：1.您长时间不锻炼，做了10个俯卧撑算是无氧训练，我做了50个俯卧撑，我刚完成了热身。2.在训练长跑的时候，前几天我跑了5公里，我有点累，腿还有点疼，那是因为乳酸堆积引起的酸痛感，连续跑了半个月后，我觉得很轻松。这些都是乳酸阈提高的表现。

无氧运动与有氧运动均会引起乳酸水平升高

有氧运动

这是一项用时间与距离来慢慢提高乳酸阈的训练方式，训练长跑时，随着距离的增加，乳酸也会慢慢地堆积。例如以接近10公里计时跑的速度，前1公里热身、2公里开始加速、3公里以后到达预定的目标配速，接着以稳定的配速前进，最后1公里放松跑。心跳大约保持在最高心率的85%上下。

无氧运动

文献显示（6）：12名男性赛划艇手，比赛级水平的专业国家队运动员（法国）。完成三组测试，并测试乳酸水平及清除率。

6分钟最大摄氧量90%冲刺划艇，运动结束后，血乳酸浓度升高，工作肌肉和血液之间有一个小的乳酸浓度梯度，达到峰值，随后随着时间的推移逐渐下降。

P2500（W）是绝对强度训练，P2500（%）是相对强度训练，γ2为乳酸清除率，乳酸清除率是指血液中乳酸清除的速率。图中可以看到随着运动量和运动强度的增加，乳酸清除率也在增加，但外贸业务员培训并没有迅速的降低。这是因为血液中乳酸清除女神郭沫若速率慢于生成速率导致的。

文东北大学秦皇岛分校献中解释道（6）：“从功能的角度来看，乳酸利用能力的提高将导致更好地维持细胞内稳态。减少体内稳态的破坏，使运动员进行更高的运动强度。。。。更有效的乳酸从运动的肌肉转移到血液和乳酸空间的其他部位，可以延缓肌肉疲劳，从而提高性能。。。。受过训练的人从肌肉运动中恢复到乳酸峰值的时间比未受过训练的人更早。他们将这种差异归因于训练者的乳酸扩散速度加快。”

文献显示（7）：挪威警察学院的15名健康、训练有素的男学生，在45分钟剧烈骑行运动后的血检指标。

肌肉中乳酸（上图）和糖原（下图）浓度。图中可以看到，运动前乳酸水平低，而血糖水平高；在骑行2分钟后肌肉消耗糖原，同时生产乳酸；在运动45分钟后乳酸浓度降低，乳酸重新合成糖原，血糖水平升高。

文中提到（7）：“运动6分钟后，乳酸浓度比运动前高22%，在恢复后的30分钟内，血糖浓度恢复到运动前的水平。”所以剧烈运动后，乳酸产生的峰值（乳酸糖异生）是在45分钟左右，随后下降，身体不会持续在剧烈运动时持续的产出乳酸。

这也解释了为什么高强度运动会升高血糖的原理：一方面，剧烈运动会让一些升糖激素水平升高，例如：肾上腺素、皮高良玉质醇、生长激素等。另一面乳酸合成糖原（糖异生），导致血糖升高，这种血糖水平的升高将通过胰岛素进行压制，这也解释了为什么一型、LADA型，或胰岛功能不好的二型糖尿病患者需要通过外源型胰岛素注射（俗称补针）降血糖的原因。

杰提.马里尼亚克（Jay T. Maryniak）绰号花臂哥（8）：9岁吸烟，11岁酗酒，12吸毒，20岁一型糖尿病。在正规医疗建议下的饮食结构+注射胰岛素+抗阻力锻炼。

训练日常：

日常饮食：

训练前补针：

那么为什么CROSSFIT运动会升血糖，还要进行训练呢？当无氧运动发生时细胞无氧酵解，会将细胞内葡萄糖+氨基酸+脂肪酸转化成乳酸排到血液或消耗，这样一来细胞内葡萄糖就少了，反而能避免并发症的发生概率，即便血液中的血糖高。前文1、前文2提到了，血液中血糖高，并不是导致并发症的充分必要条件。

运动中的糖原消耗，并转化成乳酸。

乳酸转换葡萄糖（糖异生）的效率约50%

该文献还显示（7），剧烈骑行45分钟后：48%的乳酸被释放到血液中，52%的乳酸在肌肉内消失。当肌肉恢复时，乳酸消失，而肌糖原重新出现，恢复10分钟后，血红蛋白浓度恢复到运动前的值。

肌肉中合成的糖原量（左条）和合成的来源（右条）；在剧烈骑行2分钟后的45分钟恢复期间，肌肉中的葡萄糖-6-磷酸、游离葡萄糖、从血液中吸收的葡萄糖和在肌肉中的乳酸。图中可以看到合成糖原的主要来源是乳酸，几乎占到了一半儿。

DOMS不产乳酸（4）

早年的研究认为乳酸导致运动疲劳的原因。这一理论是一百年前由Dr. Otto Meyerhof(1922年诺贝尔奖得主)提出，当时他们通过青蛙游泳运动实验至力竭时，解剖并检测青蛙大腿肌肉，检测到大量乳酸，便想当然认定它就是疲劳的根源。但是，相关性不代表因果性！例如：在新冠肆虐的今天，乙肝的传染率降低了，并不是直接因为新冠病毒导致的，这只是相关性，乙肝传染率降低是因为外食频率降低导致的，这是因果性。

文献显示（9）：7名20岁左右的受试者使用跑步机跑步的方案测量最大耗氧量(%VO2MAX)，以便确定后续运动测试的相对代谢强度，计算需要80%的%VO2MAX。然后进行水平为什么要换机油跑步（0%倾斜度）和下坡跑步（-10%倾斜度）。

Level为水平跑（浅色）与Downhill为下坡跑（深色）血检报告

可以观察到血检报告，水平跑者（Level）血中有更高水平的乳酸含量，而下坡跑者（Downhill）相反。然而。。。。

在24小时内，下坡跑者有更剧烈的疼痛感。从而证明DOMS与乳酸无关。

运动期间的的肌肉酸胀感是短时间的乳酸堆积造成的，运动后的恢复期，肌肉酸痛是肌肉组织微损伤和炎症，以及随后的修复过程引起的。这种疼痛被称之为，延迟性肌肉酸痛（delayed onset muscle soreness,简称DOMS）。从产生这种疼痛感直到完全恢复，通常vgr在小肌群中存在约48小时左右，在大肌群需要恢复约72小时左右。玩过健身的人都知道，你当时撸铁的时候，锻炼时有酸胀的感觉，睡醒一觉以后才会觉得酸痛。事实上，当你开始肌肉酸痛时，乳酸是不在现场的。乳酸是伤口修复和再生过程中的重要中间体。

乳酸的运输-单羧酸转运蛋白（MCT）与乳酸脱氢酶（LDH）

前文提到，人体细胞内乳酸在细胞质膜上的单羧基转运蛋白（MCT）的帮助下，穿透细胞膜进入或离开细胞，细胞内外部总是保持一定的乳酸比例，身体可以感知并调控这个比例。MCT是催化单羧基化与质子（H+）共同转运的跨膜蛋白。运输是否离开或进入脑细胞取决于MCT的浓度和pH梯度。迄今为止，已对 14 种MCT进行了分子鉴定(10). 然而，只有前四种 (MCT1 - MCT4) 已在功能上进行了表征，并且到目前为止只有这些已显示出单羧酸的转运(10-11)。四种不同的单羧酸转运蛋白表达分别为：

MCT1 （图D）在产生乳酸的细胞（红细胞、星形胶质细胞）和消耗乳酸的细胞（心肌细胞、氧化性缓慢收缩的肌肉细胞）中均有表达(12-13)，以及乳酸转运的细胞（内皮细胞、室管膜细胞）。

MCT2（图A）存在于主要摄取乳酸的细胞（神经元和肝细胞）中(14-15)。

MCT3仅存在于视网膜的色素上皮中。

MCT4（图B图C）存在于主要产生和输出乳酸的糖酵解细胞中，例如星形胶质细胞和快速收缩的肌肉细胞。（15-17）

MCT既可以转运乳酸也可以转运丙酮酸，除此以外它们还负责乙酰乙酸和β-羟基丁酸的运输。丙酮酸和乳酸一旦进入细胞，就会通过LDH的作用迅速相互转化。

乳酸脱氢酶（LDH）是一种糖酵解酶，主要作用是催化乳酸氧化为丙酮酸，将氢转移给NAD成为NADH。

人血清中含有5种乳酸脱氢酶（LDH）（19） ，按其组织来源来说：

LDH1和LDH2主要来源于心肌，临床常用的α-羧基丁酸脱氢酶（α-HBD）实际上就是LDH1和LDH2的活性之和；

LDH3主要来源于肺、脾；

LDH4和LDH5（特别是LDH5）主要来源于肝和骨骼肌。

乳酸的消耗和糖酵解都需要NAD作为底物。在LDH反应接近平衡的基础上，细胞内乳酸与丙酮酸的比值经常被用作胞内NADH与NAD比值的替代指标，而该比值是评价能量的指标。乳酸与丙酮酸交换通过平衡整个生物体的氧化还原状态，使组织氧化还原状态维持稳定。（20）

氧化还原缓冲的角度。细胞和循环之间的丙酮酸和乳酸的交换比糖酵解更快。这些MCT催化的交换反应决定了细胞的乳酸与丙酮酸比值，从而决定了细胞的NADH/NAD比值。在过量的NADH开始积累的情况下，丙酮酸的净摄取和乳酸的排泄减轻了电子政务系统氧化还原失衡。

乳酸是一种重要的能量

羟基酸是一种重要的能量底物。我们知道在生命的初期，婴儿靠酮体提供能量，酮体中包括β-羟基丁酸。而乳酸是最简单的羟基酸又称α-羟基丙酸。新生儿血液中的乳酸水平升高，乳酸是出生后的重要能量底物。乙酰乙酸和β-羟基丁酸的羧基酸是由肝脏氧化母乳中的脂肪酸形成的。它们代表了哺乳期大脑发育的重要能量基质(18)。为了使血源性乳酸或其他羧基酸到达大脑，这些物质必须穿过血脑屏障（BBB）。

使用MCT可以将一个细胞中产生的乳酸转运出该细胞，以被相邻细胞吸收和消耗。不同细胞类型之间的这种穿梭在骨骼肌中得到了很好的证明，因为骨骼肌是乳酸的最大生产者：糖酵解肌细胞产生和输出乳酸。这种乳酸既可以被氧化乳酸的相邻肌肉细胞吸收，也可以通过血流输送到其他氧化肌肉。由于心肌的氧化性甚至比最具氧化性的骨骼肌更强，因此心脏是一个活跃的乳酸消耗者。来自几种不同实验方法的证据表明例如，随着心肌血流量和心肌最大摄氧量%VO2MAX的增加，乳酸成为心脏的首选燃料，占所使用底物的60%。示踪剂研究表明，基本上所有被心脏吸收的乳酸都是被氧化的(Stanley, 1991; Cha空心杯电机tham et al. 1999)。

在人类的乳酸钳夹(LC)研究中。中等运动强度(55%最大摄氧量)下的运动受试者，并注射乳酸以维持乳酸浓度在4mm。发现乳酸氧化显著增加，同时葡萄糖氧化的减少；解释了是乳酸成功的与葡萄糖作为碳水化合物燃料来源的竞争关系，从而保留血糖供其他组织使用。虽然乳酸作为糖异生底物，但乳酸对糖异生的绝对速率没有变化。在低强度和中等强度下，乳酸是一个重要的糖异生前体。这些研究都证明了乳酸作为糖异生最重要底物的作用。

哺乳动物的细胞在进化的过程中，为了避免过氧化的发生进化出了内源性的抗氧化机制，例如生理性胰岛素抵抗、例如细胞内部H2O2与过氧化氢酶等（前文提到）。线粒体越多的细胞，越有这个特点。例如哺乳动物线粒体最多的地方是卵细胞10万级，有些蛙类的卵细胞可以达到百万级（21）。这一点可以通过哺乳动物器官线粒体的基因组拷贝数来观察到。

例如小鼠：线粒体最多的器官为：肝、肾、心在千级。（22）

一分子十六碳脂肪酸（棕榈酸C16:0）在体内完全氧化产生106分子的ATP；一分子葡萄糖在体内完全氧化约产生30或32分子的ATP。显然线粒体希望能利用更多的ATP。我们知道骨骼肌细胞在静止的时候以烧脂肪酸为主，在运动的时候烧糖为主，心脏也是一样。心肌不像骨骼肌一样能储存大量的糖原，运动或禁食时，血糖是波动的，心肌细胞喜欢脂肪酸，它需要长期稳定的能量。在人类数百万年的演化中，很多时候是在挨饿，特别是生活在寒带的人类，冬天没有碳水化合物的来源，他们要维持生命，就必须代谢脂肪。当生存的条件越苛刻，心脏越倾向于利用脂肪酸供能。

文献显示了（23）：在心率的增加，特别是在缺氧时，同时增加了葡萄糖和游离脂肪酸的利用率。然而，在缺氧期间，葡萄糖利用产生的能量的相对量很小，大多数葡萄糖只进行糖酵解。因此，在对照条件下，碳水化合物和FFA之间的关系约为60%-40%，而在缺氧和高频率时，这种关系被逆转，几乎90%的所有能量是由游离脂肪酸（FFA）风速仪原理提供的。

在正常和低动脉血氧分压时，心率与心肌底物利用率之间的关系。在正常（虚线）和缺氧（实线）条件下，心率与游离脂肪酸(FFA)利用之间的关系。

饱和脂肪不含CC双键（碳碳双键）；不饱和脂肪含有CC双键，植物油中的碳碳双键属于不饱和键，易与氧气结合，易被氧化。如果心肌细胞完全代谢葡萄糖，会造成过氧化，心肌细胞中高密度的线粒体需要大量内源性抗氧化剂去清除，显然这不合理。即便在碳化症下，身体也是将碳水化合物转化成脂肪酸为心肌提供能量的。但乳酸能做到，乳酸的分子式：C3H6O3（CH3CHOHCOO），乳酸是羧基酸，它不含CC双键，并且易于转化成丙酮酸。

用这张图片解释细胞内乳酸穿梭会更清晰点（1）：无论是运动还是静止的状态，乳酸的命运都是直接转化为能量或间接通过丙酮酸再转化为能量。运动中，乳酸远远大于丙酮酸浓度，在线粒体膜外，乳酸转化回丙酮酸与NADH到苹果酸-天冬氨酸（和甘油磷酸）NAD+/NADH穿梭。图中显示MCT1是因为除了传统的丙酮酸载体(PYR)外，丙酮酸还可能通过这种转运体进入线粒体。

b图，在产生乳酸的细胞中：在甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）反应中，从葡萄糖到丙酮酸的糖酵解通量从NAD产生NADH。NADH的电子可以通过苹果酸-天冬氨酸或甘油磷酸盐穿梭物运输到线粒体中，再生胞质NAD。另外，NADH可以被乳酸脱氢酶（LDH）用来将丙酮酸还原为乳酸，继续用作能量并循环。

c图，在乳酸作为燃料细胞中：反应相同，但与乳酸脱氢酶（LDH）的方向相反。由此产生的额外的NADH电子被运送到线粒体中。

同位素示踪测量得出的结果（1）：在啮齿动物和人类中，始终显示饥饿状态下的乳酸循环通量约为葡萄糖摩尔数的两倍，因此在碳原子基础上是等效的（因为两个乳内网和外网酸等于一个葡萄糖）。这些测量结果的直接解释是，由糖酵解产生的丙酮酸很少会在细胞内直接流入三羧酸（TCA）循环，而是转化为乳酸并释放到血液中。此过程需要乳酸脱氢酶（LDH）和单羧酸转运蛋白（MCT）的帮助。

全身乳酸稳态：在组织水平上，乳酸与循环的交换允许糖酵解和三羧酸循环的独立操作。在生物体水平上，乳酸的产生（主要通过糖酵解）和消耗（主要通过三羧酸循环TCA）必须达到平衡，以维持乳酸稳态。一些组织，如肾脏、肌肉和脑，都会产生和消耗循环中的乳酸。

乳酸与脑

大脑组织是非常重要的器官，在人体内占着人体总重量的2%-3%。但是它所需要的血流量却是心脏排出血流量的15%-20%，所以脑有非常丰富的血液供给，如果脑细胞出现缺血、缺氧，就会发生不可逆的死亡。成年人大脑消耗人体能量的20%，而0～10岁的儿童，脑消耗的能量竟占全身总能量的一半。大脑与心脏相比对于能量的需求更为苛刻，为此它还进化出了血脑屏障（BBB），即便脂肪酸（FFA）都不能穿过血脑屏障。脑屏障是血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑三种屏障的总称。能量必须通过载体进入血脑屏障。已经肯定的载体有：己糖载体、中性氨基酸载体、碱性氨基酸载体和短链的单羧基酸载体，它们都有利于合适转运物质顺利通过血脑屏障。如此苛刻的大脑，怎么会允许超氧化物的产生呢？

葡萄糖可以穿过血脑屏障，因为血脑屏障中有葡萄糖转运蛋白GLUT1，葡萄糖转运蛋白有12位家族成员GLUT1--12。它的作用是作为葡萄糖的接收器，将血液中的葡萄糖转运至细胞中。其中神经元细胞含GLUT3，星形胶质细胞含GLUT1。

在脑中神经元细胞和星形胶质细胞体积和占比最高，小鼠脑任意切片：神经元占49%；星形胶质细胞占25%；组织间质占脑容量的20%。（Hrabetova and Nicholson, 2004; Maher and Simpson, 1994）。

同时在脑中最耗能的细胞也是神经元细胞和神经胶质细胞，神经胶质细胞又分为：星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞。

星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（1，25-29）

传统的观点认为，神经元的能量代谢是由葡萄糖氧化驱动的。而一些新的证据表明，乳酸是主要燃料。神经元和星形胶质细胞通过其特定的葡萄糖转运体(神经元的GLUT3和星形胶质细胞的GLUT1)吸收。GLUT1也存在于构成毛细血管的内皮细胞的质膜中。

血液中的糖通过—>血脑屏障（由GLUT1介导）—>进入脑（通过毛细血管腔）—>脑中内皮细胞通过邻近的基板—>自由扩散到神经元和星形胶质细胞周围的间质被利用后—>然后回到血清。

哺乳动物大脑中葡萄糖运输和代谢的隔室模型。葡萄糖和乳酸分布在大脑的六个隔间中：血清、内皮细胞、基底板、间质、星形胶质细胞、神经元。左侧为葡萄糖分布，右侧为乳酸分布。隔间之间的流动（运输是双向的，新陈代谢是单向的）用箭头表示（分别是双头或单头）

糖通过—>GLUT3/GLUT1—>进入神经元细胞和星形胶质细胞—>星形胶质细胞中糖酵解产生乳酸—>通过MCT1/MCT2/MCT4—>输出到神经元细胞。

神经元细胞的GLUT3介导的葡萄糖转运相对于GLUT1和GLUT2显示出高亲和力的葡萄糖转运。当神经元细胞在休的情况下，它可以自己产乳酸，并利用乳酸。在6mmol/L血糖时，神经元运输葡萄糖的容量(Vmax)是星形胶质细胞的12倍；神经元葡萄糖利用率星形胶质细胞的5倍；神经元乳酸的利用率星形胶质细胞2.5倍。

当神经元开始工作时：它先是输出乳酸到星形胶质细胞（作为传导信号），星形胶质细胞开始糖酵解产生乳酸，星形细胞葡萄糖转运能力增加100倍，星形细胞糖酵解能力增加75%，星形胶质细胞氧化能力降低66%。此时神经元的糖酵解能力和氧化能力分别提高了31%和71%。

神经元先是输出乳酸到星形胶质细胞（作为传导信号）—>星形胶质细胞开始糖酵解产生乳酸—>并通过MCT1/MCT2/MCT4和LDH1（神经元中）和LDH5（星形胶质细胞中）—>输出到间质—>输入到神经元细胞。此时神经元细胞变为乳酸的输入者。

在休间，神经元仍然是乳酸产生和消耗的主要来源越占90%，神经元和星形细胞的乳酸氧化增加时间较短约25秒。

在神经元刺激过程中，神经元和/或星形胶质细胞的糖酵解经历约45秒。神经元激活刺激星形胶质细胞糖酵解，糖酵解为神经元氧化提供乳酸，它间接地耗尽了神经元的葡萄糖供应，星形胶质细胞是刺激过程中 间质乳酸的主要来源。

不可否认的是血糖是一种主要的能量底质，但在脑中，能量和信号需要更快的传导。例如：神经元与神经元的信号传导需要突触连接，大脑允许 多不饱和脂肪酸（PUFA）在脑中存在，特别是DHA和EPA，它们是液态的，流动性更好，它们能被突触所利用，这一切都是为了信号能更快的传导。如果换成SFA，那大脑会变成一个硬块，这也是那些所谓的营养学家提出的“必须脂肪酸”概念的原因之一。

这一点乳酸也能做到，不仅如此乳酸还能为突触提供能量。星形胶质细胞糖酵解过程中产生的乳酸。乳酸进入细胞外空间，通过MCT4输出到突触周围，并通过MCT2运输到突触后树突。通过这种方式，MCT2为树突提供了线粒体氧化的能量底物。突触后树突消耗了大脑总能量产生的相当一部分。虽然乳酸能够维持基础神经元代谢，但葡萄糖是突触活动中必要的底物。

神经元或多或少是不可替代的。它的目标是对超氧化物（ROS）零容忍。前文提到的质子假说，其质子公式为FADH2:NADH (F/N)。F/N比值越高，产生的超氧化物（ROS）越多，在生理层面体现为胰岛素抵抗。在大脑中正好相反，大脑希望F/N的比值越低越好，它不喜欢超氧化物（ROS），它希望接近零的自由基，这就要求 FADH2的值越低也好。脂肪酸没戏，它不但F/N比值高，而且无法穿过血脑屏障。酮体可以，但不是全部，酮体供能占到大脑供能比例的70%。这一点葡萄糖能做到，葡萄糖的F/N比值为0.2。即便如此，过载的葡萄糖同样可以在大脑中造成这种抵抗，例如过高的血糖水平。

游离脂肪酸只能以酮的形式为大脑提供能量，大脑中的神经胶质细胞是生酮的，这一点可以通过人线粒体HMG-CoA裂解酶和HMG-CoA合酶的基因比值查出来（30），这两种是生酮途径的主要酶，不仅仅是肝脏这样做。

“HMGCL全长转录本水平最高的组织为肝脏（7734拷贝）、肾脏（2060拷贝）和肠道（1113拷贝）。然而，我们也发现在不被认为是生酮的组织中高表达：胰腺（2946拷贝）和睾丸（1979拷贝）。相比之下，其他组织的mRNA水平也较低：大脑（121个拷贝）和骨骼肌（117个拷贝）。”肝脏是产酮最多的器官，神经胶质细胞也会产酮，少量的，它们产酮只够自己用的。

一旦乳酸进入线粒体，它就会随着 NADH 的产生而转化回丙酮酸，这个 NADH 在线粒体基质中，被复合物的 I 处理。葡萄糖以乳酸的形式被供给神经元，被星形胶质细胞预先消化。接近零的自由基产生是最接近完全没有线粒体的情况，但仍然拥有电子传输链的动力源。根据质子公式：乳酸的F/N比值为0.25，并提供乙酰辅酶A以及几个额外的 NADH 分子（一个来自乳酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶），这将整体F:N比降低到0.2，与葡萄糖相同。除了三羧酸循环（TCA）转变过程中，它不可能向辅酶（CoQ）对提供任何FADH2的输入，这意味着最大限度地减少 FADH2 的利用。FADH2的值越低，自由基的产量越少。大脑喜欢葡萄糖，是因为它需要利用乳酸，这或许是推迟脑细胞凋亡的最佳方式。

乳酸与癌症（肿瘤）（31-33）

沃伯格效应描述肿瘤细胞葡萄糖代谢的特点：在氧含量正常的情况下，肿瘤细胞利用糖酵解。对于有线粒体的普通体细胞，由葡萄糖转变来的丙酮酸在氧含量正常的情况下进入三羧酸循环，在缺氧时转变为乳酸来产生ATP。对于肿瘤细胞，无论氧含量如何，丙酮酸主要转变为乳酸来产生ATP，由此获得更高的糖分解能力。这可以称作“有氧糖酵解”。有氧糖酵解减少了葡萄糖氧化代谢，帮助肿瘤细胞抵抗失巢凋亡。一般认为这种能力让肿瘤细胞获得生长优势并逃避凋亡、促进肿瘤转移。

乳酸促进细胞迁移和聚集、免疫逃逸，诱导分泌血管内皮生成因子来给肿瘤提供养料，高浓度乳酸还会妨碍免疫细胞排出乳酸而杀死免疫细胞——快速分裂的免疫细胞也使用有氧糖酵解，但肿瘤细胞更加耐酸。

在2021年提出一种与沃伯格最初的论点相反的观点，加速有氧糖酵解并不是补偿每摩尔葡萄糖 ATP 产量低下的功能失调或受损的线粒体的主要、永久和普遍的后果。相反，在大多数肿瘤中，沃伯格效应是“自私”代谢重编程的重要组成部分，这是由（常氧/缺氧）缺氧诱导因子-1 (HIF-1) 过度表达、癌基因激活 (cMyc、Ras )、肿瘤抑制因子功能丧失等等相关。

讲的通俗一点，人类肿瘤包括含氧良好（有氧）和含氧不良（缺氧）区域，这些区域被认为分别利用葡萄糖进行氧化和糖酵解代谢。人类癌细胞在缺氧条件下将葡萄糖和乳酸用作能量来源，而有氧癌细胞吸收乳酸通过单羧酸转运蛋白1(MCT1)和利用它氧化磷酸化作为能量来源。乳酸与氧气是产生 ATP 的有效组合。含氧癌细胞燃烧乳酸。癌细胞似乎很喜欢它。只要存在氧气，中央厌氧核心就会从葡萄糖中产生乳酸，而其余的肿瘤则以乳酸为食。

酮体抑制乳酸代谢（33-34）

当阻断 MCT1 时，肿瘤的需氧外层突然被剥夺了乳酸。然后它们转向葡萄糖进行发酵，这样做会剥夺厌氧核心的特定可用能量来源。厌氧核心中的细胞死亡。在有氧的肿瘤中，葡萄糖可以通过线粒体中的丙酮酸燃烧，不需要产生乳酸。然而，当不再有任何可用的乳酸时，降低血浆葡萄糖水平可能会提供一种用于治疗该肿瘤区域的工具。

人类大脑可以利用酮体作为燃料来代替葡萄糖。在饥饿40天的肥胖患者中，观察到酮体占约为60%的大脑燃料需求，葡萄糖氧化下降到之前的三分之一（Owen et al. 1967）。大鼠的大脑也能利用酮体。文献显示分别用禁食24小时的大鼠、禁食48小时的大鼠、用链脲佐菌素处理过的大鼠（诱导大鼠进入糖尿病酮酸中毒状态）进行测试，并在饥饿状态下，静脉输入β-羟基丁酸，然后测试各血检指标。

观察到：禁食24小时及48tik小时的大鼠，酮体被完全氧化，而所有的葡萄糖都没有作为乳酸释放。而禁食24小时并输入β-羟基丁酸的大鼠，乳酸水平明显升高。动静脉乳酸水平的升高意味着代谢少了。

“当大脑从酮体中获得更大比例的燃料时，乳酸的动静脉差异更大。因此，很少使用乙酰乙酸和β-羟基丁酸的动物乳酸净释放量较小0.02mM，而饥饿24和48h的大鼠处理的大鼠乳酸动静脉差异分别为0.12、0.18和0.24mM。注入β-羟基丁酸的大鼠酮体氧化的比例比其他组大，且乳酸动静脉差异最大0.37mM。”

酮体代谢的加速可以抑制丙酮酸氧化。除了酮体的动静脉差异与乳酸之间存在显著的正相关外，输注β-羟基丁酸导致乳酸释放显著增加，表明丙酮酸氧化受到抑制。

丙酮酸脱氢酶浓度的变化，或活性和非活性酶的比例，也可能是一个因素，相关的实验也注意到在饥饿48小时后，大鼠大脑中丙酮酸脱氢酶的活性下降了27%。Siess et al. (1971)

酮体注入->抑制丙酮酸氧化+丙酮酸脱氢酶的活性下降->动静脉乳酸水平升高->抑制乳酸代谢

在大鼠的大脑中，酮体抑制乳酸的使用。那是一种生理性 MCT1 抑制剂。酮症通常（但不总是）与低血糖水平有关。它还与增加的甲基乙二醛（丙酮醛）产生有关，这是一种糖酵解抑制剂。

因此：低碳水饮食-->轻度的酮症-->抑制乳酸代谢（意味着抑制MCT1的转运）+葡萄糖剥夺+糖酵解抑制-->抑制癌症。

不吃糖伤大脑？因纽特哺乳期妇女禁食三天（35）呼吸商分别RQ 0.6和RQ 0.45。呼吸商RQ 1.0 表示葡萄糖氧化，0.69 表示脂肪氧化。她们不吃糖，并且在代谢酮体，她们活的好好的。

不仅如此，她们还能分泌乳汁，我们知道乳汁里含有半乳糖。她们用大量的脂肪酸制造糖，糖酵解几乎总是会产生乳酸，她们的大脑不缺糖，糖是马佐拉基底，以乳酸的形式在细胞与组织之间共享。

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