宿主细胞知多少系列（一）

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宿主细胞知多少系列（一）

利用细胞发酵已经存在几千年的历史，如大豆发小狗吸尘器售后酵，但是发酵用于生物制药最近才被我们熟知。动物细胞在体外培养始于20世纪初期，人们最初发现猴子的肾细胞可以用来扩增病毒，这个发现为1955年脊髓灰质炎疫苗的诞生奠定的了基础，紧接着1962年诞生了沙宾疫苗；同时，利用动物细胞生产疫苗也延申到了动物疫苗领域，如利用幼鼠肾细胞生产手足病疫脑瘫苗。

WI-38是第一个用于生物制药领域的人细胞系，它是1961年从胚胎肺组织中分离出来的。多数病毒可以在WI-38细胞中很好的生长繁殖，1970年第一个利用WI-38生产的风疹减毒疫苗在欧洲上市；1965年，另外一个来源于人的细胞系MRC-5被用于疫苗生产。但是人细胞系生产的产品由于与人没有物种隔离，因此安托福词汇题全性一直是人们担心的问题，所以在下一阶段中人们更青睐于非人细胞系的产品。

在此之后的一段时间中，用于生物制药的宿主细胞系数量快速增长。1982年第一个重组蛋白药（胰岛素），新中国的诞生用于治疗糖尿病的Humulin获批上市，该药由礼来和基因泰克共同开linuxsir发，宿主细胞为大肠杆菌；另外一个突破性进展是获得诺贝尔奖的杂交瘤技术，该技术由Koehler 和 Milstei招生考试之友n发明，他们开创性的将生产抗体的淋巴细胞与永生化的骨髓瘤细胞进行融合，使融合后的细胞不仅能够永生化，而且能不断产生抗体；第一个利用杂交瘤细胞生产的药物是Orthoclone OKT3，Orthoclone是一个全鼠源抗体，并且由腹水生产，该抗体药由杨森开发并于1985年被FDA批准上市。次年，WellcomeFoundation（与葛兰素合并，最终形成了GSK）的干扰素α在英国获批上市，该药由Namalwa细胞生产，该细胞来自于一个死于恶性淋巴瘤的非洲女性的淋巴细胞。WellcomeFoundation将生产规模扩大到10000L，但是因为生产过程中由于大学生毕业网添加动物源性成分，因此该药在1999年被撤回，并由更安全的由大肠杆菌发酵的干扰素产品代替。1987年，由中国仓鼠卵巢癌细胞生产的第一个生物药阿替普酶（组织纤溶酶原激活剂）获批上市，该药由基因泰克生产。1991年，由酵母生产的第一个生物药人胰岛素被FDA批准上市，，该药由诺和诺德发明，用酿酒酵母生产。2009年，GSK开创性的利用昆虫杆状细胞生产的希瑞适由FDA获批上市，该疫苗用于预防宫颈癌，一种由人乳头瘤病毒感染引起的癌症。2014年，第一个由植物身份证到期换证流程生产的药品他利西酶 α（taliglucerase alfa）获批上市，该药品在胡萝卜植物根细胞系中生产并且由辉瑞负责生产、销售。表1列出了被US和EU批准的产品及生产它们的宿主细胞。

表1：被US和欧盟批准的重组产品及其宿主细胞

一直以来，在生物医药生产中，微生物系统一直占据统治地位，虽然在动物细胞培养方面取得一定的进步。这是因为动物细胞培养不仅成本高，而且复杂，关键是动物培养过程中需要添加血清，这带来很高的安全隐患。另外一方面，细胞培养的产量低，如利用植物细胞培养需要很大的发酵设备满足市场需要。但是变革在悄悄到来，从1984到2004，细胞培养密度增加了5倍，细胞培养持续的时间增加了3倍，最重要的是产量增加了100倍，2008到2016年间，商业化生产中抗体的产量增加了6.4%，截至2015年，抗体的平均产能为3.2g/L。现在人们的关注点已经由网上视频下载原来的细胞培养密度和生产规模转移到如何提高整个生产过程的收获效率，如提高产品质量，减少产品聚集效应，减师生之谊少产品被蛋白酶水解等。另外，人们现在同样关注怎样在生产周期内获得更高产能，如缩短生物反应器的时间使目标产物产量快速增加；一般斯伯丁篮球来说，抗体生产的上游工艺中，细胞的生长发酵时间一般是10-14天，如果缩短发酵时间，这样在相同的时间内可以增加发酵批次，从而增加产品的年产量，而且更能有效的利用设备。这种策略可以从以下几个方面来实现，如增加细胞发酵的接种密度，或者挑选一个快军事人才网速生长的细胞株，或者是优化培养基和生物反应器参数（细胞培养过程中的参数，如PH，温度，溶氧，渗透压等）

与其它方式生产的生物制药方式相滑雪服面料比，用动物细胞生产的药物在逐渐增加（图1A和1B）。

图1：动物细胞生产药物发展趋势

在2004至2013年间，FDA和EMA批准的生物药中，5重庆停电6%由哺乳动物细胞生产，而只有37%是由微生物系统生产的（24%大肠杆菌，13%酵母）。截至2014年，在美国和黄玉郎作品欧洲批准的生物药中，51%由细胞生产，49%由微生物生产。

抗体类药物的增加推动了动物细胞生产药物系统的快速增加，这是因为抗体类药物需要复杂马里兰大学的翻译后修饰来保证抗体的功能。而哺乳动物细胞是唯一有翻译后修饰功能的宿青田石印章主。1980年生物药的10%，但是在2010至2014年批准的生物药中，有27%是抗体药物，而到目前为止已经有多达90多种抗体被获批上市。但是，抗体类药物的发展不是哺乳动物细胞生产系统快速发展的唯一推动者。现存的设备和实验基础结合之前的生产经验，使一些原韩国人名字来在微生物系统中生产的药物现在可以利用哺乳动物细胞进行生产。而且一次性生物反应设备的发明使得细胞培养更有吸引力。

图2:1982-2016年间批准上市的治疗性蛋白的宿主细胞统计

总的来说，哺乳动物细胞生产的药物所占的份额会不断增加左侧肋骨下疼。但是一些新的药物，如抗体片段，新型疫苗，肽等可能会增加微生物系统的利用，特别是微生物表达技术的不绩效管理论文断发展和一次性生物反应器在微生物发酵系统的成熟。

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